ถึงการไปเมืองนอกครั้งนั้นจะไม่ได้เรียนแพทย์ดังที่ตั้งพระทัยไว้ แต่ความมุ่งมั่นที่จะพัฒนาวงการแพทย์ในเมืองไทยก็ยังเต็มเปี่ยมเหมือนเดิม

อย่างการปฏิรูปโรงเรียนแพทย์ ทรงเห็นจุดอ่อนที่ทำให้การเรียนวิชาหมอบ้านเราไม่ได้คุณภาพเสียที ก็เพราะต้องพึ่งพาครูต่างชาติเป็นส่วนใหญ่ ขณะที่เด็กไทยเองกลับมีทักษะด้านภาษาอังกฤษต่ำมาก เลยพระราชทานทุนแก่นักเรียนไทย 2 คนมาเรียนแพทย์ และอีก 2 คนเรียนพยาบาล เพื่อให้กลับมาเป็นครู ซึ่งหนึ่งในพยาบาลรุ่นแรกก็คือ นางสาวสังวาลย์ ตะละภัฏ ซึ่งต่อมาได้กลายมาเป็นพระชายาของพระองค์ หรือที่คนไทยรู้จักพระองค์ภายหลังในฐานะ ‘สมเด็จย่า’

ขณะเดียวกันยังทรงคิดวิธีเพิ่มจำนวนแพทย์ให้มากขึ้น จึงรับหน้าที่เป็นตัวกลางระหว่างรัฐบาลไทยกับมูลนิธิ Rockefeller เพื่อขอความช่วยเหลือเรื่องอาจารย์แพทย์จากเมืองนอก รวมทั้งทุนการศึกษาสำหรับนักเรียนแพทย์ในเมืองไทย โดยทรงรับหน้าที่เป็นผู้คัดเลือกเด็กทุนด้วยตัวเอง

ระหว่างนั้นก็ทรงเดินทางไปกลับเมืองไทยเป็นระยะ ทรงตั้งใจจะพัฒนาปรับปรุงระบบสาธารณสุขของเมืองไทยให้ดีขึ้น อย่างเช่นการโครงการสำรวจความสะอาดในเมืองหลวง ตั้งแต่ถนนหนทาง การระบายน้ำเสีย การทิ้งขยะมูลฝอย การประปา และสุขลักษณะของตลาด แต่ด้วยความเป็นเจ้าฟ้ากลายเป็นอุปสรรคชิ้นโต เพราะไม่ว่าเสด็จไปไหน บรรดาข้าราชการต่างก็จัดเตรียมพื้นที่จนสะอาดเรียบร้อย ไม่เหลือข้อมูลให้ทรงบันทึกเลย ในที่สุดโครงการนี้ก็ต้องพับไป

หากแต่กิจกรรมที่สำคัญ คือการค้นคว้าเรื่องพยาธิในเลือด ทรงพาอาจารย์หมอชาวอเมริกันเข้าคุกตอนกลางคืน เพื่อขอเลือดจากนักโทษคนละหยดจำนวน 128 คน เพราะเป็นช่วงที่เชื้อโรคกำลังอ่อนแรงสุด ซึ่งกว่าจะเสร็จก็ล่วงเลยไปถึงเที่ยงคืน

หลังจากนั้นก็ทรงเข้าคุกอีกหลายครั้ง ครั้งหนึ่งทรงพานักเรียนศิริราช 4 คนไปเยี่ยมเรือนคนไข้ในโรงพยาบาลคุก และเสด็จตรวจดูส้วม ถามถึงวิธีลำเลียงถังอุจจาระออกไป แต่นักเรียนที่ติดตามกลับยืนดูอยู่ห่างๆ ไม่ยอมเข้ามา จนต้องรับสั่งว่า “นี่เรามาดูอะไรกัน เราต้องลงมาให้เห็นกับตา ต้องพิสูจน์ให้เห็นจริงๆ จังๆ จึงจะเขียนได้”

พอตรวจส้วมเสร็จก็ยังรับสั่งถามกับพัศดีว่า คุกนี้ขังคนได้กี่คน พัศดีจึงทูลว่า “250 คนพ่ะย่ะค่ะ” จากนั้นก็เข้าไปสำรวจด้านใน ทรงถามต่อว่า ห้องเล็กขังได้กี่คน พัศดีก็ทูลว่า “12 คนพ่ะย่ะค่ะ” แล้วก็มีรับสั่งให้จัดคน 12 คนมาลองนอน เอาถังใส่อุจจาระและไหใส่น้ำสำหรับดื่มมาตั้ง พอปิดประตูทรงพบว่าเหลือที่ว่างเพียงไม่กี่นิ้ว แถมกลิ่นก็ยังเหม็นอบอวลไปหมด และเมื่อทรงแหงนหน้ามองฝาผนังก็พบว่า มีรูระบายอากาศเล็กๆ แค่ 8 รูเท่านั้น

จากนั้นก็รับสั่งให้เปิดประตู แล้วก็หันมาคุยกับพัศดีว่า “เอาประชาชนมาติดโรคกันหมด” และให้ทำรายงานเสนอกระทรวงมหาดไทยเพื่อปรับปรุงคุกด้วยการเจาะรูระบายเพิ่มเป็น 16 รู และลดคนให้เหลือห้องละ 8 คน เหตุการณ์นี้ที่ทำให้เกิดการสร้างคุกใหม่เพิ่มที่บางขวาง เพื่อลดความแออัดของนักโทษ

อย่างไรก็ดี แม้จะไม่ทรงประสงค์ทำงานราชการอีก แต่ระหว่างศึกษาอยู่ที่สหรัฐอเมริกา ก็ทรงได้รับโทรเลขจากรัชกาลที่ 6 เรียกตัวให้กลับมาเป็นอธิบดีกรมมหาวิทยาลัย ทำให้ต้องหยุดการเรียนไว้ชั่วคราว เพื่อเดินทางกลับบ้าน พอดีกับช่วงนั้นมีแพทย์ชื่อดังมาตรวจร่างกาย แล้วทูลว่าทรงเหลือพระชนม์ชีพอีกไม่กี่ปี ทำให้ทรงตั้งพระทัยที่ทุ่มเทชีวิตที่เหลือให้กับงานเต็มที่ โดยเฉพาะเมื่องานนั้นสามารถช่วยทำให้ประชาชนมีชีวิตความเป็นอยู่ที่ดีขึ้น

แต่ด้วยความที่ไม่ชอบงานนั่งโต๊ะ เซ็นหนังสือ ในที่สุดก็ทรงบอกลาตำแหน่งอธิบดี และย้ายมาเป็นข้าหลวงสำรวจการศึกษาทั่วไป ซึ่งเป็นตำแหน่งเฉพาะตัว พร้อมกับสอนหนังสือให้แก่นิสิตจุฬาฯ และนักเรียนแพทย์ศิริราชควบคู่ด้วย

หนึ่งในภารกิจที่ทรงตั้งใจทำมากเป็นพิเศษระหว่างรับหน้าที่นี้ ก็คือการสร้างตึกให้ศิริราชพยาบาล ทรงเห็นว่าฝั่งพระนครมีโรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์เป็นศูนย์กลาง ขณะที่ฝั่งธนบุรี แม้ศิริราชจะเกิดก่อน และเป็นโรงเรียนแพทย์ แต่ก็ไม่สามารถเป็นที่พึ่งให้ประชาชนได้มากนัก เพราะขาดแคลนเครื่องมือแพทย์และตึกทำการ จึงพระราชทานทุนทรัพย์ ตลอดจนเรี่ยไรเงินทองจากบรรดาเจ้านายอีกหลายพระองค์ กระทั่งสามารถสร้างตึกได้มากมาย ทั้งตึกผู้ป่วย ตึกทดลองวิทยาศาสตร์ ฯลฯ

นอกจากนี้ยังทรงผลักดันวิชาชีพพยาบาล ด้วยการจ้างครูจากต่างประเทศมาช่วยวางรากฐาน ท่ามกลางเสียงคัดค้านว่า ไม่คุ้มค่า เพราะพอผู้หญิงเรียนจบแต่งงานก็เลิกทำงาน แต่พระองค์กลับไม่สนใจ เดินหน้าปรับปรุงหลักสูตร พร้อมกับรับซื้อที่ดินของโรงเรียนกุลสตรีวังหลัง 50,000 บาท เพื่อทำเป็นอาคารเรียนและเรือนนอนของพยาบาล

และเพื่อไม่ให้โรงพยาบาลนำที่ดินไปใช้ประโยชน์ ดังนั้นแทนที่จะยกให้เปล่าๆ จึงรับสั่งให้โรงพยาบาลเช่าปีละ 1 บาท จนในที่สุด เมืองไทยก็มีพยาบาลวิชาชีพเกิดขึ้นอย่างมั่นคงในเมืองไทย

แต่ถึงจะทรงเป็นแกนหลักในการปรับปรุงโรงพยาบาลศิริราช แต่ก็ยังมีแพทย์บางคนพูดว่า “ไม่ควรฟังพระองค์มาก เพราะไม่ใช่หมอ” คำพูดนี้เองที่ทำให้ทรงตัดสินใจว่า ต้องเรียนแพทย์ให้จบ จึงเสด็จกลับสหรัฐอเมริกาอีกครั้ง

ทรงใช้เวลาอยู่ 3 ปีเต็มๆ นอกจากต่อสู้กับการเรียนที่ยากแล้ว ยังต้องหาทางเอาชนะโรคร้ายที่บั่นทอนสุขภาพของพระองค์ลงเรื่อยๆ

ช่วงปีสุดท้ายทรงมีอาการไตวาย และก่อนสอบก็ยังเป็นหวัด กระทั่งโรงเรียนแพทย์เสนอที่จะมอบปริญญาให้เลย เพราะทรงมีผลการเรียนดีมาก แต่ก็ไม่ทรงยอม เดินหน้าเข้าสอบจนได้เกียรตินิยม

กลายเป็นหมอเต็มตัว อย่างที่ตั้งพระทัยไว้แต่แรก